Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Активный компонент - железо-сахарозный комплекс - состоит из ядра многоядерного гидроксида железа [III], окруженного большим количеством нековалентно связанных молекул сахарозы. Средняя молекулярная масса этого комплекса примерно равна 43 кДа. Структура многоядерного железосодержащего ядра сходна со структурой ядра белка ферритина - физиологического депо железа. Этот комплекс предназначен для создания управляемого источника утилизируемого железа для белков, отвечающих за транспорт и депонирование железа в организме (соответственно трансферрина и ферритина).
После внутривенного введения многоядерное железосодержащие ядро этого комплекса захватывается преимущественно ретикулоэнодтелиальной системой печени, селезенки и костного мозга. На следующем этапе железо используется для синтеза гемоглобина, миоглобина и других железосодержащих ферментов, либо хранится в печени в форме ферритина.
Фармакокинетика
Распределение
Феррокинетика железо-сахарозного комплекса, меченного 52Ре и 59Ре, оценивалась у пациентов с анемией и хронической почечной недостаточностью. В течение первых 6-8 часов 52Ре захватывался печенью, селезенкой и костным мозгом. Считается, что захват радиоактивной метки селезенкой, богатой макрофагами, является типичным для захвата железа ретикулоэндотелиальной системой.
После внутривенного введения однократной дозы железа [III] гидроксид сахарозного комплекса, содержащей 100 мг железа, здоровым добровольцам максимальные суммарные концентрации железа в сыворотке достигались через 10 минут после инъекции, при этом средняя концентрация составляла 538 μмоль/л. Объем распределения центральной камеры полностью соответствовал объему плазмы (около 3 л).
Биотрансформация
После инъекции сахароза по большей части распадается, а многоядерное железосодержащее ядро захватывается преимущественно ретикулоэндотелиальной системой печени, селезенки и костного мозга. Через 4 недели после введения утилизация железа эритроцитами составляет от 59 до 97 %.
Выведение
Средняя молекулярная масса железо-сахарозного комплекса примерно равна 43 кДа, что достаточно много для предотвращения выведения через почки.
Выведение железа почками в первые 4 часа после инъекции дозы железа [III] гидроксид сахарозного комплекса, содержащей 100 мг железа, составляло менее 5% от введенной дозы. Через 24 часа суммарная концентрация железа в сыворотке снижалась до уровня перед введением. Выведение сахарозы почками составляло около 75% от введенной дозы.
Показания к применению
Показания к применению
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс применяется для лечения железодефицитных состояний в следующих случаях:
• при клинической потребности в быстром восполнении запасов железа;
• у пациентов, которые не переносят пероральные препараты железа или не соблюдают режим лечения;
• при наличии активного воспалительного заболевания кишечника, когда пероральные препараты железа неэффективны.
Применение во время беременности и в период грудного вскармливания
Умеренное количество данных по применению железа [III] гидроксид сахарозному комплексу беременными женщинами во II и III триместрах беременности не выявило каких-либо угроз для матери или новорожденного.
Однако препарат Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс следует применять вовремя II и III триместра беременности только тогда, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Применение препарата в первом триместре беременности противопоказано.
Результаты исследований на животных не выявили прямых или опосредованных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
Количество данных по выделению железа с грудным молоком человека после внутривенного введения железа [III] гидроксид сахарозного комплекса ограничено. В рамках небольшого клинического исследования здоровые, кормящие грудью матери с дефицитом железа получали 100 мг железа в виде железа-гидроксид сахарозного комплекса. Через 4 дня после лечения содержание железа в грудном молоке не повышалось, и разницы в сравнении с контрольной группой (n=5) не наблюдалось. Нельзя исключить тот факт, что железо из препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс может поступать новорожденному/младенцу с молоком матери, поэтому следует проводить оценку соотношения риска и пользы.
Противопоказания
Противопоказания для применения
Применение препарата Железа [III] гидроксид сахарозного комплекса противопоказано в следующих случаях:
• повышенная чувствительность к железо-сахарозному комплексу, раствору железо-сахарозного комплекса или к любому из компонентов лекарственного препарата;
• анемия, не обусловленная дефицитом железа;
• наличие признаков перегрузки железом или врожденные нарушения процессов его утилизации;
• I триместр беременности.
Способ применения и дозы
Способ применения и дозы
Применение
Препарат Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс вводится только внутривенно: путем капельной инфузии, или медленной инъекции, или непосредственно в венозный участок диализной системы.
Перед использованием ампулы препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс следует осмотреть на предмет отсутствия осадка или повреждений. Использовать следует только ампулы с однородным, не содержащим осадка раствором коричневого цвета.
Каждая ампула препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс предназначена исключительно для одноразового использования. Любые остатки неиспользованного лекарственного препарата или его отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.
Введение препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс должно осуществляться под наблюдением медицинского персонала, имеющего опыт диагностики и лечения анафилактических реакций, в условиях специализированного отделения. Должна быть обеспечена возможность проведения противошоковой терапии, включающая 0,1% раствор эпинефрина (адреналина), антигистаминные и/или кортикостероидные препараты. Тест-доза не является надежным прогностическим фактором развития в последующем реакций гиперчувствительности, в связи с чем ее предварительное введение не рекомендуется.
Во время введения препарата и непосредственно после введения пациенты должны находиться под наблюдением врача. При появлении первых признаков анафилактических реакций применение препарата должно быть немедленно прекращено.
Необходимо наблюдать за каждым пациентом в течение как минимум 30 минут после каждого введения препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс в терапевтической дозе на предмет отсутствия нежелательных явлений.
Внутривенная капельная инфузия
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс разводится только стерильным 0,9 % (масса/объем) раствором натрия хлорида (NaCl). Разведенный раствор должен быть прозрачным, коричневого цвета. Разведение следует производить непосредственно перед инфузией, а полученный раствор следует вводить следующим образом:
Доза препарата
Железа [III]
гидроксид
сахарозный комплекс
(мг железа)
|
Доза препарата
Железа [III]
гидроксид сахарозный комплекс
(мл препарата
Железа [III]
гидроксид
сахарозный комплекс)
|
Максимальный объем разведения стерильного
0,9 % (масса/объем)
раствора NaCl
|
Минимальное время инфузии
|
|
100 мг
|
5 мл
|
100 мл
|
15 минут
|
|
200 мг
|
10 мл
|
200 мл
|
30 минут
|
|
300 мг
|
15 мл
|
300 мл
|
1,5 часа
|
|
400 мг
|
20 мл
|
400 мл
|
2,5 часа
|
|
100 мг
|
5 мл
|
100 мл
|
3,5 часа
|
Разведение препарата до более низкой концентрации железа недопустимо по причинам, связанным со стабильностью раствора.
Внутривенная инъекция
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс может вводиться путем медленной внутривенной инъекции со скоростью 1 мл неразведенного раствора в минуту, и его доза не должна превышать 10 мл (200 мг железа) на инъекцию.
Инъекция в венозный участок диализной системы
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс можно вводить во время сеанса гемодиализа непосредственно в венозный участок диализной системы при соблюдении тех же условий, что и для внутривенной инъекции.
Дозы
Для каждого пациента следует индивидуально рассчитывать кумулятивную дозу препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс, которую нельзя превышать.
Расчет дозы
Общая кумулятивная доза препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс, эквивалентная общему дефициту железа (мг), определяется на основании содержания гемоглобина (Нb) и массы тела (MT). Дозу препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс следует индивидуально рассчитывать для каждого пациента в соответствии с общим дефицитом железа, рассчитанным по нижеприведенной формуле Ганзони, например:
Общий дефицит железа [мг] = масса тела [кг] х (целевое содержание гемоглобина - фактическое содержание гемоглобина) [г/л] х 0,24* + депонированное железо [мг]
При массе тела менее 35 кг: целевое содержание гемоглобина = 130 г/л, а количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела
При массе тела 35 кг и больше: целевое содержание гемоглобина = 150 г/л, а количество депонированного железа = 500 мг
* Коэффициент 0,24 = 0,0034 (содержание железа в гемоглобине = 0,34 %) х 0,07 (масса крови ~ 7 % от массы тела) х 1000 (перевод [г] в [мг])
Общее количество препарата
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс = Общий дефицит железа [мг]
которое следует ввести (в мл) 20 мг железа/мл
Общее количество препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (мл), которое следует ввести, в зависимости от массы тела, фактического содержания гемоглобина и целевого содержания гемоглобина*:
Масса
тела
[кг]
|
Общее количество препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс
(20 мг железа на мл), которое следует ввести
|
гемоглобин
60 г/л
|
гемоглобин
75 г/л
|
гемоглобин
90 г/л
|
гемоглобин
105 г/л
|
|
мг Fe
|
мл
|
мг Fe
|
мл
|
мг Fe
|
мл
|
мг Fe
|
мл
|
|
5
|
160
|
8
|
140
|
7
|
120
|
6
|
100
|
5
|
|
10
|
320
|
16
|
280
|
14
|
240
|
12
|
220
|
11
|
|
15
|
480
|
24
|
420
|
21
|
380
|
19
|
320
|
16
|
|
20
|
640
|
32
|
560
|
28
|
500
|
25
|
420
|
21
|
|
25
|
800
|
40
|
700
|
35
|
620
|
31
|
520
|
26
|
|
30
|
960
|
48
|
840
|
42
|
740
|
37
|
640
|
32
|
|
35
|
1260
|
63
|
1140
|
57
|
1000
|
50
|
880
|
44
|
|
40
|
1360
|
68
|
1220
|
61
|
1080
|
54
|
940
|
47
|
|
45
|
1480
|
74
|
1320
|
66
|
1140
|
57
|
980
|
49
|
|
50
|
1580
|
79
|
1400
|
70
|
1220
|
61
|
1040
|
52
|
|
55
|
1680
|
84
|
1500
|
75
|
1300
|
65
|
1100
|
55
|
|
60
|
1800
|
90
|
1580
|
79
|
1360
|
68
|
1140
|
57
|
|
65
|
1900
|
95
|
1680
|
84
|
1440
|
72
|
1200
|
60
|
|
70
|
2020
|
101
|
1760
|
88
|
1500
|
75
|
1260
|
63
|
|
75
|
2120
|
106
|
1860
|
93
|
1580
|
79
|
1320
|
66
|
|
80
|
2220
|
111
|
1940
|
97
|
1660
|
83
|
1360
|
68
|
|
85
|
2340
|
117
|
2040
|
102
|
1720
|
86
|
1420
|
71
|
|
90
|
2440
|
122
|
2120
|
106
|
1800
|
90
|
1480
|
74
|
*При массе тела менее 35 кг: Целевое содержание гемоглобина = 130 г/л
При массе тела 35 кг и больше: Целевое содержание гемоглобина = 150 г/л
Для перевода гемоглобина (ммоль) в гемоглобин (г/л) умножьте первое значение на 16. Если общая необходимая доза превышает максимальную дозволенную однократную дозу, ее следует разделить на несколько введений.
Если через 1-2 недели не наблюдается ответа со стороны гематологических параметров, первоначальный диагноз следует пересмотреть.
Расчет дозы для восполнения запасов железа после кровопотери или при сдаче аутологичной крови
Дозу препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс, необходимую для компенсации дефицита железа, можно рассчитать по следующим формулам:
Если количество потерянной крови известно: введение 200 мг железа (10 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс) должно приводить приблизительно к такому же повышению концентрации гемоглобина, что и переливание 1 порции крови (400 мл с концентрацией гемоглобина = 150 г/л).
Количество железа, которое = количество порций потерянной
необходимо восполнить [мг] крови х 200 мг
или
Необходимый объем препарата = количество порций потерянной
Железа [III] гидроксид сахарозный крови х 10 мл
комплекс [мл]
Если содержание гемоглобина ниже желаемого: формула предполагает, что депо железа пополнять не требуется.
Количество железа, которое необходимо восполнить [мг] = масса тела [кг] х 0,24 х (целевое содержание гемоглобина - фактическое содержание гемоглобина) [г/л]
Пример:
При массе тела = 60 кг и снижении содержания гемоглобина = 10 г/л
=> ≅150 мг железа необходимо восполнить
=> необходимо 7,5 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс.
Максимальная переносимая разовая и недельная дозы указаны ниже в разделах «Стандартные дозы» и «Максимальная переносимая разовая и недельная дозы».
Стандартные дозы
Пациенты взрослого и пожилого возраста
5-10 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (100 – 200 мг железа) 1 – 3 раза в неделю.
Время введения препарата и способ разведения указаны в разделе «Применение».
Дети
Имеется лишь умеренное количество данных о применении препарата у детей в рамках исследований. В случае клинической необходимости применения не рекомендуется превышать дозу 0,15 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (3 мг железа) на кг массы тела не чаще 3 раз в неделю.
Время введения препарата и способ разведения указаны в разделе «Применение».
Максимально переносимая разовая и недельная дозы
Пациенты взрослого и пожилого возраста
Максимальная переносимая доза в сутки, вводимая в виде инъекции не чаще 3 раз в неделю:
• 10 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (200 мг железа), вводимые в течение минимум 10 минут.
Максимальная переносимая доза в сутки, вводимая в виде инфузии не чаще 1 раза в неделю:
• Пациенты с массой тела более 70 кг: 500 мг железа (25 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс), вводимые в течение минимум 3,5 часов.
• Пациенты с массой тела 70 кг и менее: 7 мг железа/кг массы тела, вводимые в течение минимум 3,5 часов.
Следует строго придерживаться времени инфузии, указанного в разделе «Применение», даже если пациент не получил максимальной переносимой разовой дозы.
Побочное действие и передозировка
Побочное действие
Наиболее частой нежелательной лекарственной реакцией (НЛР), регистрировавшейся в рамках клинических исследований железа [III] гидроксид сахарозного комплекса, являлось изменение вкусовых ощущений, которое наблюдалось с частотой 4,5 явления на 100 субъектов. Наиболее важными серьезными нежелательными лекарственными реакциями, связанными с применением железа [III] гидроксид сахарозного комплекса, являлись реакции гиперчувствительности, которые наблюдались в рамках клинических исследований с частотой 0,25 явления на 100 субъектов. В таблице ниже представлены нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные после применения железа [III] гидроксид сахарозный комплекс в рамках клинических исследований, а также в пострегистрационном периоде.
|
Системно-органный класс
|
Частые (≥1/100, <1/10)
|
Нечастые (≥1/1000, <1/100)
|
Редкие (≥1/10 000, <1/1000)
|
Частота неизвестна1)
|
Нарушения со стороны
иммунной системы
|
|
Гиперчувствительность
|
|
Анафилактоидные реакции, ангионевротический отек
|
|
Нарушения со стороны нервной системы
|
Нарушение вкусовых ощущений
|
Головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия
|
Обморок, сонливость
|
Сниженный уровень сознания, спутанность сознания, потеря сознания, тревога, тремор
|
|
Нарушения со стороны сердца
|
|
|
Ощущение сердцебиения
|
Брадикардия, тахикардия
|
|
Нарушения со стороны сосудов
|
Снижение артериального давления, артериальная гипертензия
|
Гиперемия, флебит
|
|
Сосудистый коллапс, тромбофлебит
|
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
|
|
Одышка
|
|
Бронхоспазм
|
|
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта
|
Тошнота
|
Рвота, боль в животе, диарея, запор
|
|
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
|
|
Кожный зуд, кожная сыпь
|
|
Крапивница,
эритема
|
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
|
|
Мышечные спазмы, миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в спине
|
|
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
|
|
|
Хроматурия
|
|
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения
|
Реакции в месте инъекции/ инфузии2)
|
Озноб, астения, утомляемость, периферические отеки, боль
|
Боль в груди, гипергидроз, пирексия.
|
Холодный пот, общее недомогание, бледность
|
|
Лабораторные и инструментальные данные
|
|
Повышение активности гамма-глутамилтранс- феразы, повышение активности аланинамино- трансферазы, овышение активности аспартатамино- трансферазы, повышение уровня ферритина в плазме крови.
|
Повышение активности лактатдегидрогеназы в крови
|
|
1) Спонтанные сообщения, полученные в пострегистрационном периоде
2) Наиболее частые: боль в месте инъекции/инфузии, экстравазация в месте инъекции/инфузии, раздражение в месте инъекции/инфузии, реакция в месте инъекции/инфузии, изменение окрашивания кожи в месте инъекции/инфузии, кровоподтек в месте инъекции/инфузии, зуд в месте инъекции/инфузии.
Передозировка
Передозировка может вызывать перегрузку железом, которая может проявляться симптомами гемосидероза. Передозировку следует лечить с применением хелатирующего средства для связывания железа или в соответствии со стандартами медицинской практики.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Как и при применении всех парентеральных препаратов железа, препарат Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс не рекомендуется применять одновременно с пероральными препаратами железа поскольку всасывание перорального железа может снижаться, поэтому терапию пероральными препаратами железа можно начинать не ранее, чем через 5 дней после последней инъекции.
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс можно смешивать только со стерильным раствором хлорида натрия 0,9 % (масса/объем). При смешивании с другими растворами или лекарственными препаратами имеется риск выпадения осадка и/или взаимодействия. Совместимость с контейнерами из других материалов, помимо стекла, полиэтилена и поливинилхлорида, не изучена.
Особые указания
Парентерально вводимые препараты железа могут вызывать аллергические или анафилактоидные реакции, которые потенциально могут быть летальными, поэтому в наличии должны иметься противоаллергические препараты, а также оборудование для проведения сердечно-легочной реанимации и соответствующих процедур. После предшествовавших неосложненных введений парентеральных комплексов железа также отмечались реакции гиперчувствительности. После каждой инъекции препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс за всеми пациентами следует наблюдать на предмет отсутствия нежелательных явлений в течение как минимум 30 минут.
Пациентам, имеющим в анамнезе бронхиальную астму, экзему, другие виды атопических аллергий или аллергические реакции на другие парентеральные препараты железа, препарат Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс следует применять с осторожностью, поскольку такие пациенты в особенности могут иметь риск развития аллергической реакции.
Пациентам с нарушением функции печени парентеральное железо следует применять только после тщательной оценки соотношения риска и пользы. Пациентам с нарушением функции печени, когда перегрузка железом является провоцирующим фактором, не следует применять парентеральное железо. Для того чтобы избежать перегрузки железом, рекомендуется проводить тщательный мониторинг содержания железа в организме. Парентеральное железо следует применять с осторожностью при наличии острой или хронической инфекции. Пациентам с бактериемией рекомендуется прекратить применение препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс. У пациентов с хронической инфекцией следует провести оценку соотношения риска и пользы.
Следует избегать проникновения препарата в околовенозное пространство, поскольку это может привести к появлению боли, развитию воспаления и окрашиванию кожи в коричневый цвет. В случаях непреднамеренного проникновения препарата в околовенозное пространство лечение следует проводить в соответствии со стандартами медицинской практики.
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс следует применять только в тех случаях, когда показание к применению подтверждено результатами соответствующих исследований (например, концентрация ферритина в сыворотке, насыщение трансферрина, содержание гемоглобина (НЬ), эритроцитарные показатели – МСV, МСН, МСНС).
Срок годности после первого вскрытия контейнера: с микробиологической точки зрения, препарат следует использовать незамедлительно.
Срок годности после разведения 0,9% раствором натрия хлорида (NaCl)
Химическая и физическая стабильность после разведения при комнатной температуре (15-25 °C) составляет 12 часов. Однако с микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу после разведения. Если препарат не был использован сразу же после разведения, тот, кто использует данный раствор, несет ответственность за условия и время хранения после разведения, которое в любом случае не должно превышать 3 часов при комнатной температуре, кроме тех случаев, когда разведение было выполнено в контролируемых и надлежащих асептических условиях.
Форма выпуска, условия хранения
Форма выпуска
Раствор для внутривенного введения, 20 мг/мл.
По 2 мл или 5 мл препарата в ампулы из бесцветного нейтрального или светозащитного нейтрального стекла (тип I, Евр.Фарм/Ф.США) с цветным кольцом разлома или цветной точкой и насечкой. На каждую ампулу наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 5 ампул помещают в немаркированную контурную пластиковую подложку из пленки поливинилхлоридной.
По 1 пластиковой подложке вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Пачки помещают в групповую упаковку.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
