Доменицин

Препарат Доменицин показан к применению для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к даптомицину аэробными грамположительными микроорганизмами (см. разделы 4.4 и 5.1):

·         осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых (в возрасте от 18 лет и старше) и детей (в возрасте от 1 до 17 лет), вызванные чувствительными грамположительными бактериями;

·         правосторонний инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы), у взрослых (от 18 лет и старше);

·         бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы), у взрослых (от 18 лет и старше) и детей (в возрасте от 1 до 17 лет). У взрослых препарат применяют при бактериемии, ассоциированной с правосторонним инфекционным эндокардитом или с осложненными инфекциями кожи и мягких путей. У детей препарат применяют при бактериемии, ассоциированной с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей.

Взрослые

Препарат нельзя применять более одного раза в сутки.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными грамположительными бактериями

Рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг внутривенно (в/в) (в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) 1 раз в сутки в течение 7–14 дней или до исчезновения признаков инфекции.

Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая односторонний инфекционный эндокардит

Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в/в (в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) 1 раз в сутки в течение 2-6 недель по усмотрению лечащего врача.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет при отсутствии нарушения функции почек тяжелой степени (КК ≥30 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

С учетом ограниченного клинического опыта у взрослых пациентов с КК < 80 мл/мин препарат Доменицин следует применять с осторожностью: у пациентов с КК ˂ 30 мл/мин применение препарата возможно только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Рекомендации по коррекции режима дозирования у взрослых пациентов с нарушением функции почек представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Коррекция режима дозирования у взрослых пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей при КК менее 30 мл/мин или пациентов, находящихся на гемодиализе, проходящих процедуру гемодиализа, или находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, препарат Доменицин следует вводить в дозе 4 мг/кг 1 раз в 48 часов (по возможности, в день гемодиализа после завершения процедуры).

У пациентов с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, включая правосторонний инфекционный эндокардит с КК менее 30 мл/мин или пациентов, находящихся на гемодиализе, проходящих процедуру гемодиализа, или находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, препарат Доменицин следует вводить в дозе 6 мг/кг 1 раз в 48 часов (по возможности, в день гемодиализа после завершения процедуры).

У пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекции интервала дозирования не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легким и средней степени тяжести (5-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.

Поскольку у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры даптомицина не изучались, следует соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов данной категории.

Пол

Коррекции дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Пациенты с ожирением

Коррекции дозы препарата у пациентов с ожирением не требуется.

Дети (в возрасте от 1 до 17 лет)

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными грамположительными бактериями

Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от возраста детей представлен в Таблице 2. Препарат Доменицин вводится внутривенно (в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) 1 раз каждые 24 часа в течение периода не превышающего 14 дней.

В отличие от взрослых не следует применять препарат Доменицин путем в/в инъекции (длительностью не менее 2-х минут) у детей.

Таблица 2. Рекомендованный режим дозирования препарата Доменицин у детей (1-17 лет) с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей в зависимости от возраста

*Рекомендованная доза предназначена для детей (1-17 лет) с нормальной функцией почек. Коррекция дозы для детей с нарушениями функции почек не установлена.

Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и метициллинрезистенные штаммы), ассоциированная с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей.

Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от возраста детей с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и метициллинрезистенные штаммы), ассоциированная с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, представлен в Таблице 3. Препарат Доменицин вводится внутривенно (в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) 1 раз каждые 24 часа в течение периода не превышающего 42 дня.

Таблица 3. Рекомендованный режим дозирования препарата Доменицин у детей (1-17 лет) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и метициллинрезистенные штаммы), ассоциированной с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, в зависимости от возраста

*Рекомендованная доза предназначена для детей (1-17 лет) с нормальной функцией почек. Коррекция дозы для детей с нарушениями функции почек не установлена.

¹ – Минимальная длительность терапии у детей с бактериемией должна устанавливаться в соответствии с оцененным риском развития осложнений индивидуально для каждого пациента.

Препарат Доменицин не следует назначать (применять) у детей в возрасте до 1 года в связи с риском, связанным с опасениями относительно безопасности.

По показанию «правосторонний инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы)» препарат Доменицин у детей в возрасте до 18 лет не применяется.

Способ применения

Взрослые

Препарат Доменицин вводится путем внутривенной инъекции длительностью не менее 2-х минут или путем внутривенной инфузии длительностью не менее 30 минут (см. раздел 6.6). Препарат нельзя применять более одного раза в сутки.

Дети

Детям в возрасте от 7 до 17 лет препарат Доменицин вводят путем внутривенной инфузии длительностью не менее 30 минут (см. раздел 6.6).

Детям в возрасте от 1 до 6 лет препарат Доменицин вводят путем внутривенной инфузии длительностью не менее 60 минут (см. раздел 6.6).

В отличие от взрослых не следует применять препарат Доменицин путем внутривенной инъекции (длительностью не менее 2-х минут) у детей.

При подозрении на развитие инфекции смешанной этиологии (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) препарат Доменицин необходимо применять в комбинации с соответствующими антибактериальными препаратами, эффективными в отношении грамотрицательных и/или анаэробных бактерий.

При применении даптомицина отмечалось развитие анафилактических реакций/ реакций гиперчувствительности. В случае развития аллергических реакций на фоне применения препарата Доменицин, лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Применение препарата Доменицин неэффективно у пациентов с внебольничной пневмонией, поскольку даптомицин связывается с легочным сурфактантом в альвеолах и инактивируется им.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая даптомицин, отмечалось развитие диареи, вызванной Clostridioides difficile. В случае развития диареи, вызванной Clostridioides difficile, на фоне применения препарата Доменицин, лечение следует прекратить и при необходимости назначить соответствующую терапию. В таких случаях следует избегать применения препаратов, угнетающих перистальтику кишечника.

Если на фоне применения препарата Доменицин наблюдаются ухудшение течения или рецидив бактериемии/эндокардита, вызванных Staphylococcus aureus, или отмечается низкая клиническая эффективность препарата, следует провести повторное выделение возбудителя из крови пациента. Если при этом повторно обнаружен Staphylococcus aureus, необходимо установить чувствительность возбудителя к антибиотикам (определить минимальную ингибирующую концентрацию), а также провести обследование пациента с целью выявления скрытых очагов инфекции. Для достижения клинического эффекта могут потребоваться соответствующие хирургические вмешательства (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов сердца) или применение другого антибактериального препарата.

У пациентов, получающих лечение антибиотиками, включая препарат Доменицин, возможно развитие резистентности к препарату. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину необходимо принять соответствующие меры.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

При применении даптомицина отмечались случаи повышения активности креатинфосфокиназы (КФК), развития мышечных болей, слабости и/или рабдомиолиза, в связи с чем следует придерживаться нижеуказанных рекомендаций.

- Следует информировать пациентов, получающих лечение препаратом Доменицин, о необходимости немедленно сообщать врачу о развитии болей в мышцах или слабости, особенно в ногах.

- Следует определять активность КФК плазмы крови до начала терапии и во время лечения препаратом Доменицин с регулярными интервалами (как минимум 1 раз в неделю) у всех пациентов.

- У пациентов с высоким риском развития миопатии определение активности КФК плазмы следует проводить чаще (например, каждые 2-3 дня на протяжении как минимум первых двух недель терапии препаратом). Например, к данной категории относятся пациенты с нарушением функции почек любой степени тяжести (КК ˂80 мл/мин), в том числе пациенты, находящиеся на гемодиализе или проходящие процедуру гемодиализа в амбулаторных условиях, а также пациенты, получающие препарат Доменицин одновременно с другими лекарственными препаратами, способными вызвать миопатию (например, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), фибраты и циклоспорин.

- При повышении активности КФК необходимо контролировать данный показатель чаще 1 раза в неделю.

- У пациентов с жалобами на боль в мышцах, болезненность мышц, слабость, спазм мышц следует контролировать активность КФК каждые 2 дня.

- Лечение препаратом Доменицин следует прекратить при повышении активности КФК до 1000 МЕ/л и более (приблизительно ≥ 5 раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН), ≥5×ВГН) в сочетании с симптомами миопатии, а также у пациентов без симптомов миопатии при повышении активности КФК до 2000 МЕ/л и более (≥10×ВГН).

- Не следует применять препарат Доменицин у пациентов, получающих терапию другими препаратами, способными вызывать миопатию, за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает возможный риск.

Периферическая нейропатия

При применении препарата Доменицин следует контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков периферической нейропатии.

Противопоказано применение у детей и младше 1 года из-за риска потенциального влияния на мышечную, нейромышечную и/или нервную системы (как периферическую, так и центральную).

Эозинофильная пневмония

На фоне применения даптомицина в течение первых 2–4 недель были отмечены случаи развития эозинофильной пневмонии, сопровождающиеся лихорадкой, одышкой с гипоксической дыхательной недостаточностью, диффузными легочными инфильтратами или организующейся пневмонией. При отмене даптомицина и начале глюкокортикостероидной терапии отмечалось клиническое улучшение. Сообщалось о случаях повторного возникновения эозинофильной пневмонии при возобновлении терапии даптомицином.

При развитии проявлений эозинофильной пневмонии на фоне применения препарата Доменицин следует немедленно отменить лечение препаратом, провести обследование пациента, включая, при необходимости, бронхоальвеолярный лаваж для исключения других причин заболевания (в т.ч. бактериальной, грибковой, паразитарной инфекции, а также воздействия других лекарственных средств). Следует немедленно начать системную глюкокортикостероидную терапию.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении даптомицина были зарегистрированы тяжелые кожные побочные реакции, включая лекарственные реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) и везикуло-буллезную сыпь с или без поражения слизистой оболочки (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз), которые могут быть жизнеугрожающими или летальными (см. раздел 4.8). При назначении препарата пациента необходимо проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций, и необходимо тщательно наблюдать за пациентами. При появлении признаков и симптомов, указывающих на данные реакции, применение препарата Доменицин следует немедленно отменить и рассмотреть возможность альтернативного лечения. Если при применении даптомицина у пациента развились тяжелые кожные побочные реакции, никогда нельзя возобновлять применение даптомицина у этого пациента.

Тубулоинтерстициальный нефрит

В ходе пострегистрационного применения даптомицина был зарегистрирован тубулоинтерстициальный нефрит. Пациенты, у которых на фоне применения даптомицина была впервые диагностирована, либо усугубилась ранее существовавшая почечная недостаточность, должны быть тщательным образом обследованы. При подозрении на тубулоинтерстициальный нефрит следует немедленно отменить применение препарата Доменицин и назначить соответствующее лечением.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек следует контролировать функцию почек и активность КФК чаще 1 раза в неделю.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин).

Препарат необходимо с осторожностью применять вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, рекомендуется регулярный контроль функции почек независимо от исходного состояния функции почек у пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) препарат следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Пациенты с выраженным ожирением

У пациентов с выраженным ожирением (индекс массы тела (ИМТ) >40 кг/м²) и КК >70 мл/мин, отмечалось существенное повышение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-∞) даптомицина (в среднем на 42%) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с выраженным ожирением в связи с недостаточностью информации об эффективности и безопасности применения даптомицина у данной группы пациентов. Тем не менее в настоящее время нет доказательств необходимости уменьшения дозы.

Дети

Эффективность и безопасность применения даптомицина у детей в возрасте 1-17 лет подтверждена результатами адекватных и строго контролируемых исследований у взрослых, данными исследований фармококинетики у детей, а также дополнительными данными двух проспективных исследований у детей в возрасте 1-17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными грамположительными бактериями, и у детей в возрасте 2-17 лет с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, то есть, по сути, не

содержит натрия.

Поскольку препарат не оказывает индуцирующего или ингибирующего влияния на систему цитохрома Р450 (CYP450), развитие CYP450-зависимых взаимодействий у человека маловероятно.

Были проведены исследования лекарственных взаимодействий даптомицина с азтреонамом, тобрамицином, варфарином, симвастатином и пробенецидом у взрослых пациентов. Даптомицин не оказывал влияния на фармококинетику варфарина и пробенецида, а эти препараты, в свою очередь, не влияли на фармококинетику даптомицина. Азтреонам не оказывал существенного влияния на фармакокинетику даптомицина.

Опыт одновременного применения даптомицина с варфарином ограничен. Изучения взаимодействия препарата Доменицин с другими антикоагулянтами не проводилось. При назначении препарата Доменицин вместе с варфарином необходимо контролировать свертываемость крови в течение первых дней применения.

При применении даптомицина (в дозе 2 мг/кг) вместе с тобрамицином путем в/в инфузии в течение 30 минут, наблюдались незначительные изменения фармакокинетических параметров (статистически недостоверные). Однако опыта одновременного применения даптомицина в терапевтических дозах (4 мг/мл и 6 мг/мл) и тобрамицина нет. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Доменицин одновременно с тобрамицином.

Опыт применения даптомицина с другими препаратами, способными вызывать миопатию (например, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (гиполипидемические средства)), ограничен. Несмотря на ограниченный опыт такого применения, получены сообщения об увеличении активности КФК и случаях развития рабдомиолиза у пациентов, получавших терапию одним из таких препаратов одновременно с даптомицином. По возможности у пациентов, получающих терапию препаратом Доменицин, следует временно приостановить прием препаратов, способных вызвать миопатию, за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает возможный риск. При невозможности избежать одновременного применения следует определять активность КФК чаще 1 раза в неделю, при этом следует обеспечить тщательное наблюдение пациента с целью выявления признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии миопатии (см. раздел 4.4).

При одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ингибиторов циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2), возможно повышение концентрации даптомицина в сыворотке крови. В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении протромбинового времени/международного нормализованного отношения (ПВ/МНО) – рекомбинантным тромбопластином. Это взаимодействие приводило к выраженному дозозависимому удлинению ПВ и повышению МНО. При выявлении отклонения ПВ/МНО у пациентов, получающих лечение препаратом Доменицин, следует учитывать возможность взаимодействия даптомицина in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или МНО можно свести минимуму, если произвести забор крови при максимально низкой концентрации даптомицина в плазме крови.

При выявлении у пациента выраженного повышения ПВ/МНО на фоне терапии препаратом Доменицин следует:

1. Произвести повторное определение ПВ/МНО, при этом забор крови должен производиться при максимально низкой концентрации даптомицина в плазме крови. Если при повторном определении показатели ПВ и МНО окажутся выше ожидаемого значения, необходимо провести определение ПВ/МНО альтернативным путем (без применения рекомбинантного тромбопластина).

2. Провести оценку всех других случаев повышения показателей ПВ и МНО.

Беременность

Применение даптомицина у беременных женщин не изучалось.

В доклинических исследованиях даптомицин не оказывал отрицательного влияния на фертильность, течение беременности, формирование и созревание плода, роды и постнатальное развитие.

Применять препарат Доменицин при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Лактация

При применении даптомицина в период лактации в дозе 500 мг/сут в/в в течение 28 дней концентрация даптомицина в грудном молоке была низкой, не более 0,045 мкг/мл. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Данные по влиянию препарата Доменицин на фертильность мужчин и женщин отсутствуют.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не изучалось. Однако, учитывая возможность развития нежелательных явлений, связанных с применением препарата Доменицин, не исключена возможность негативного влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Табличное резюме нежелательных реакций

При применении даптомицина в клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные реакции (НР), для оценки частоты развития НР использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту исходя из доступных данных).

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения встречаемости.

Отмечались случаи эозинофильной пневмонии, иногда представленной картиной организующейся пневмонии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения.

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»:

https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Республиканская клинико-фармакологическая лаборатория

Адрес: 220045, г. Минск, пр-т Дзержинского, 83, корпус 15, 8 этаж

Телефон: +375-17-242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.rceth.by

Республика Казахстан

«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, ул. А. Иманова, 13

Телефон: 8 (7172) 78-98-28

Электронная почта: pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz

При передозировке препаратом рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (около 15% принятой дозы выводится через 4 ч) или с помощью перитонеального диализа (около 11% введенной дозы удаляется через 48 ч).

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным в отношении аэробных грамположительных бактерий, включая антибиотико-резистентные штаммы (штаммы резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду). In vitro спектр активности даптомицина охватывает большинство клинически значимых грамположительных бактерий.

Даптомицин связывается с клеточной мембраной бактериальной клетки и вызывает ее деполяризацию, что приводит к быстрому ингибированию синтеза ДНК, РНК, белка и гибели клетки.

В настоящее время механизм развития резистентности к даптомицину изучен не полностью. Также не установлены возможные изменения генома бактериальной клетки, подтверждающие развитие резистентности. Не выявлено развития перекрестной резистентности к даптомицину, основанной на механизмах развития резистентности, присущих другим классам антибиотиков.

При применении даптомицина были получены сообщения о неэффективности лечения у пациентов с инфекционными заболеваниями, вызванными штаммами Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. При применении даптомицина в исследованиях in vitro и in vivo препарат оказывал быстрое дозозависимое бактерицидное действие.

In vitro даптомицин оказывал синергическое антибактериальное действие при применении вместе с аминогликозидами, β-лактамными антибиотиками и рифампицином в отношении ряда штаммов Staphylococcus (включая некоторые метициллин-резистентные штаммы) и Enterococcus (включая некоторые ванкомицин-резистентные штаммы). Даптомицин не оказывал антагонистического эффекта при взаимодействии с другими антибиотиками.

Чувствительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus spp. коагулазонегативные штаммы

Streptococcus agalactiae *

Streptococcus dysqalactiae*

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus spp. группы G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Природно-резистентные микроорганизмы:

Грамотрицательные микроорганизмы.

*виды с доказанной чувствительностью к даптомицину по результатам клинических исследований.

Фармакокинетические свойства

При применении у взрослых даптомицина в дозах 4–12 мг/кг 1 раз в сутки путем внутривенной (в/в) инфузии длительностью 30 минут в течение 14 дней фармакокинетика в основном имеет линейный (дозозависимый) характер; равновесная концентрация достигается после применения 3-х суточных доз даптомицина.

При применении даптомицина в дозах 4-6 мг в виде 2-х минутной в/в инъекции фармакокинетика имела дозозависимый характер. Сопоставимая экспозиция (С_max и AUC) продемонстрирована у здоровых добровольцев при применении даптомицина в виде в/в инфузии в течение 30 минут и в/в в виде 2-минутной инъекции.

Распределение

У здоровых добровольцев объем распределения даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0,1 л/кг независимо от дозы препарата.

В экспериментальных исследованиях у животных при однократном или повторном применении даптомицина проникновение его через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры было минимальным.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от его концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (<9 баллов по классификации Чайлд-Пью) связь с белками плазмы составляет приблизительно 90-93 %. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, или находящиеся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, даптомицин связывается с белками плазмы в меньшей степени (84-88 %).

Биотрансформация

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется в печени путем микросомального окисления. Поскольку препарат не оказывает какого-либо влияния на систему изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4) взаимодействие даптомицина с препаратами, метаболизирующимися с помощью данной системы, маловероятно.

В плазме крови метаболиты даптомицина не выявляются. В моче определяются 4 неактивных метаболита даптомицина: 3 продукта окислительного метаболизма и 1 продукт, путь метаболизма которого не установлен. В настоящее время неизвестно, где даптомицин подвергается метаболизму.

Элиминация

Препарат выводится в основном почками. Активной тубулярной секреции даптомицина в почках практически не происходит. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7–9 мл/ч/кг, почечный клиренс – 4–7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится почками и 6% – через кишечник. Около 52% дозы препарата выводится в неизмененном виде почками.

Лица пожилого возраста (старше 75 лет)

При применении препарата в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 минут общий клиренс даптомицина составлял в среднем на 35% ниже, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) была в среднем на 58% выше по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте менее 75 лет. Максимальная концентрация (С_mах) даптомицина не изменялась.

Почечная недостаточность

При применении препарата в дозе 4 или 6 мг/кг однократно в виде в/в инфузии длительностью не менее 30 минут у взрослых пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести отмечалось снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с КК ˂30 мл/мин и пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, средняя AUC даптомицина была приблизительно в 2 и 3 раза больше соответственно по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась.

У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина не изучалась.

Пациенты с избыточной массой тела (ожирение)

У пациентов с умеренным (индекс массы тела (ИМТ) 25-40 кг/м²) и выраженным (ИМТ˃40 кг/м²) ожирением отмечалось повышение AUC на 28 и 42% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной массой тела.

Пол

Не отмечено клинически значимого влияния пола на фармакокинетику даптомицина.

Дети

Фармакокинетика даптомицина была изучена у детей в 3 фармакокинетических исследованиях с однократным применением препарата. После однократного введения препарата в дозе 4 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у подростков (12 - 17 лет) с грамположительными инфекциями были сходными с таковыми у здоровых взрослых. После однократной дозы препарата 4 мг/кг общий клиренс даптомицина у детей в возрасте 7-11 лет с грамположительными инфекциями был выше по сравнению с подростками, в то время как период полувыведения был короче. После однократного введения препарата в дозе 4, 8 или 10 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 2-6 лет были сходными при различных дозах, общий клиренс был выше, а период полувыведения короче по сравнению с подростками. После однократной дозы препарата 6 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 13-24 месяцев были сходными с таковыми у детей в возрасте 2-6 лет, получавших препарат однократно в дозе 4-10 мг/кг.

Результаты данных исследований показывают, что экспозиция (AUC) у детей при применении различных доз даптомицина в целом ниже по сравнению со взрослыми при применении в сопоставимых дозах.

Несовместимость

Препарат Доменицин нельзя смешивать с растворами, содержащими декстрозу.

Срок годности (срок хранения)

Невскрытый флакон

3 года.

Приготовленный раствор

Раствор препарата следует вводить в вену сразу после его приготовления!

Введение раствора препарата Доменицин в вену проводят в асептических условиях.

Химическая и физическая стабильность растворенного препарата во флаконе сохраняется до 12 часов при комнатной температуре (25 °C); до 48 часов при температуре 2-8 °C.

Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионном мешке сохраняется в течение 12 часов при комнатной температуре (25 °C) или в течение 48 часов при температуре 2-8 °C.

Суммарный срок хранения раствора препарата во флаконе и разведенного раствора препарата в инфузионном мешке не должен превышать 12 часов при комнатной температуре (25 °C) или 48 часов при температуре 2-8 °C.

Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Характер и содержание первичной упаковки

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 350 мг, 500 мг препарата в стеклянные флаконы типа I вместимостью от 10 мл до 20 мл, герметично укупоренные резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками с предохранительными пластмассовыми крышечками.

На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1 флакону с препаратом вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац. На пачку может наклеиваться этикетка с маркировкой. Дополнительно на пачку может наклеиваться два прозрачных фиксирующих стикера. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 5 или 10 флаконов с препаратом вместе с листком-вкладышем помещают в коробку из картона с перегородками для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац. На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящуюся. Дополнительно на коробку из картона может наклеиваться один прозрачный фиксирующий стикер. Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

По 25 или 50 флаконов с препаратом и равным количеством листков-вкладышей помещают в коробку из картона с перегородками для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящуюся. Дополнительно на коробку из картона может наклеиваться один прозрачный фиксирующий стикер. Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом

Правила приготовления раствора препарата Доменицин

Один флакон препарата содержит 350 мг или 500 мг стерильного лиофилизата для приготовления раствора для в/в введения. Препарат не содержит консервантов или бактериостатических веществ.

Приготовление раствора препарата проводят в асептических условиях.

Перед введением следует визуально оценить качество растворения препарата и цвет раствора. Раствор препарата должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц раствор препарата использовать нельзя.

Во избежание вспенивания во время приготовления раствора флакон нельзя встряхивать!

1. Удалите пластмассовую крышечку для обнаружения центральной части резиновой пробки.

2. Протрите поверхность резиновой пробки тампоном, смоченным спиртом или раствором другого антисептика, дождитесь высыхания поверхности. Не дотрагивайтесь до поверхности пробки.

3. Медленно введите требуемое количество 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон с препаратом (10 мл для флакона 500 мг или 7 мл для флакона 350 мг) через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Следует использовать иглу размера 21 G или меньшего диаметра, или безыгольное устройство.

4. Убедитесь, что порошок препарата полностью смочен, осторожно вращая флакон.

5. Оставьте флакон на 10 минут.

6. Для обеспечения полного растворения препарата вращайте флакон в течение нескольких минут.

7. Медленно наберите получившийся раствор с концентрацией даптомицина 50 мг/мл в шприц, используя иглу размера 21G или меньшего диаметра.

Взрослые

Приготовление раствора для в/в инъекции (с длительностью введения не менее 2-х минут)

1. Замените иглу на новую иглу для в/в введения.

2. Удалите из шприца воздух, крупные пузырьки и любой избыток раствора для получения необходимой дозы.

3. Восстановленный раствор следует вводить медленно в вену в течение периода не менее 2-х минут.

Приготовление раствора для в/в инфузии (с длительностью введения не менее 30-ти минут)

1. Полученный раствор доводят до конечного объема (50 мл) с помощью 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.

2. Замените иглу на новую иглу для в/в введения.

3. Удалите из шприца воздух, крупные пузырьки и любой избыток раствора для получения необходимой дозы.

4. Восстановленный и разбавленный раствор следует вводить медленно в вену в течение периода не менее 30 минут.

Дети (1-17 лет)

Приготовление раствора для в/в инфузии (с длительностью введения не менее 30-ти или 60-ти минут)

1. Для приготовления раствора для в/в инфузии для детей 7-17 лет (с длительностью введения не менее 30-ти минут) соответствующий объем восстановленного раствора препарата Доменицин (концентрация 50 мг/мл) далее разбавляют в асептических условиях в инфузионном мешке, содержащем 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Скорость инфузии следует поддерживать на уровне 1,67 мл/мин в течение минимум 30 минут.

2. Для приготовления раствора для в/в инфузии для детей 1-6 лет (с длительностью введения не менее 60-ти минут) соответствующий объем восстановленного раствора препарата Доменицин (концентрация 50 мг/мл) далее разбавляют в асептических условиях в инфузионном мешке, содержащем 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Скорость инфузии следует поддерживать на уровне 0,42 мл/мин в течение минимум 60 минут.

В отличие от взрослых не следует применять препарат Доменицин путем в/в инъекции (длительностью не менее 2-х минут) у детей.

Правила введения и хранения раствора препарата Доменицин

Раствор препарата следует вводить в вену сразу после его приготовления (см. раздел 6.3)!

Введение раствора препарата Доменицин в вену проводят в асептических условиях.

После однократного введения препарата Доменицин оставшийся во флаконе неиспользованный раствор препарата повторно применять нельзя. Флаконы препарата Доменицин предназначены только для одноразового использования.

Утилизация

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.